新研究表明谷氨酰胺酶2调节胰腺β细胞中的葡萄糖代谢

导读 谷氨酰胺酶 2 (GLS2) 是谷氨酰胺分解的主要调节因子。GLS2 将谷氨酰胺转化为谷氨酸,从而在细胞能量生产中发挥作用。GLS2 在肝脏中含

谷氨酰胺酶 2 (GLS2) 是谷氨酰胺分解的主要调节因子。GLS2 将谷氨酰胺转化为谷氨酸,从而在细胞能量生产中发挥作用。GLS2 在肝脏中含量丰富,在胰腺 β 细胞中也有发现。然而,GLS2 在胰岛(其中存在 ɑ 细胞和 β 细胞)中与葡萄糖代谢相关的作用目前尚不清楚。

众所周知,血糖稳态是通过肝脏、胰腺 ɑ 细胞(产生胰高血糖素)、胰腺 β 细胞(产生胰岛素)和相关器官(例如肠、骨骼肌和肌肉)之间错综复杂的相互作用来维持的。脂肪组织。

千叶大学的研究人员此前已将GLS2确定为p53的靶基因,从而发挥肿瘤抑制因子的作用。由于糖尿病和癌症密切相关,他们决定进一步研究 β 细胞特异性 GLS2 在葡萄糖稳态中的作用。

在本研究中,他们发现了 GLS2 在葡萄糖稳态中的作用。他们通过使用小鼠模型和人类胰腺胰岛基因数据库来实现这一目标,其中胰腺β细胞中的GLS2被有条件地删除,称为Gls2 CKO小鼠。他们的研究结果在线发表在《科学报告》上第13卷,2023年5月5日。该研究由博士生Hannah Deguchi-Horiuchi女士和高级讲师Sawako Suzuki领导,并由千叶大学的Koutaro Yokote教授共同撰写。

“我们之前的工作将 GLS2 确定为 p53 的靶标,p53 控制铁死亡,并表明 GLS2在体内具有肿瘤抑制功能。我们还知道谷氨酸的 GLS2 代谢物调节葡萄糖刺激的胰岛素产生,并假设该酶在胰岛的葡萄糖稳态中发挥作用。这项研究提供了重要的见解,因为糖尿病和癌症在其发病机制中可能具有共同的分子基础,”铃木博士在谈到该小组进行这项研究的动机时解释道。

研究小组比较了Gls2敲除小鼠 ( Gls2 CKO) 和对照小鼠 (RIP-Cre) 之间的葡萄糖稳态。“当喂食高脂肪饮食时,我们发现 RIP-Cre 小鼠的胰腺 β 细胞中 GLS2 和 p53 的表达增加。相反,Gls2 CKO 小鼠出现糖尿病、胰岛素抵抗和持续的葡萄糖产生。矛盾的是,尽管 Gls2 CKO 小鼠的血糖水平很高,但胰岛素分泌却受到抑制,胰高血糖素分泌却升高。” Suzuki 博士说。“这表明,受损的 GLS2 活性会加剧胰岛素和胰高血糖素调节的破坏,进而导致糖尿病的发生。”

研究小组的发现在单独的实验中得到了验证,在这些实验中,GLS2在小鼠细胞系产生的胰腺 β 细胞中被沉默。胰岛素分泌再次减少。此外,来自糖尿病供体的人胰岛细胞基因表达数据显示GLS2表达增加。最后,与Gls2敲除小鼠的数据一致,糖尿病供体的胰腺 β 细胞中GLS2 的下调与胰岛素抑制和胰高血糖素基因表达增强存在矛盾的联系。

这些发现表明,胰腺 β 细胞 GLS2 在高血糖条件下复杂地参与血糖水平的调节。但这项研究有长期的治疗应用吗?

事实上,这项研究强调,开发定制的糖尿病药物必须结合患者的遗传信息以及血糖水平、代谢状态、年龄、糖尿病持续时间和疾病家族史的数据。Suzuki 博士总结道:“我们需要更深入地研究 GLS2 调节的葡萄糖代谢。携带 GLS2 功能丧失基因改变的患者本质上有可能患上糖尿病。未来,GLS2甚至可能成为患有这种使人衰弱的疾病的患者的治疗靶点。”

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