在成年人的大脑中，海马体在整个生命过程中都会产生新的神经元(成人出生的神经元，或 ABN)，帮助我们保持记忆和调节情绪。科学家称这个过程为“成人海马体神经发生 (AHN)”。在阿尔茨海默氏病 (AD) 患者中，这一过程受损，导致质量较差的 ABN 产量减少。鉴于 AD 患者经常同时出现认知症状(如记忆力减退)和非认知症状(如焦虑和抑郁)，而 AHN 在其中起着关键作用，因此帮助阿尔茨海默病患者缓解症状的一种方法可能是恢复 AHN。
UNC 医学院的科学家发表在《细胞干细胞》杂志上的研究表明，刺激位于下丘脑的称为上乳头核 (SuM) 的大脑区域可有效增强阿尔茨海默氏症小鼠大脑中成年出生的神经元。在对 SuM 进行模式化刺激后，AD 大脑会发展出更多质量更高的 ABN。重要的是，这些 SuM 修饰的 ABN 的激活恢复了 AD 小鼠模型的认知和情感缺陷。
“AHN 是否可以在受损的 AD 大脑中得到充分增强以改善大脑功能一直是一个长期存在的问题，”资深作者、UNC 医学院药理学副教授兼 Jeffrey Houpt 杰出研究员 Juan Song 博士说。“在解决这些问题时要考虑的一个重点是低水平的海马神经发生，这在 AD 患者中变得更低。
通过操纵 AD 大脑中的少量 ABN，我们证明即使在 AD 病理存在的情况下，ABN 也可以得到增强，而这些增强的 ABN 对于行为和海马功能的恢复很重要。”
为了增强 AD 大脑中的 ABN，Song 及其同事采用了一种优雅的两步 ABN 增强策略，首先使用模式化光遗传学范式刺激 SuM，目的是促进 ABN 的生成和发育特性，然后刺激 SuM 的活性-使用化学遗传学增强 ABN。
光遗传学涉及使用光来改变表达光敏视蛋白基因的脑细胞的活动。化学遗传学涉及使用惰性分子来改变表达设计者受体的脑细胞的活动。
“有趣的是，单独的 SuM 刺激或没有 SuM 刺激的 ABN 激活未能恢复 AD 小鼠的行为缺陷。” 宋说。“这些结果表明，ABN 的多层次增强——即增加它们的数量、改善它们的发育特性和增强它们的活性——是实现它们在 AD 大脑中的治疗益处所必需的。”
当 Song 及其同事进一步分析 AD 小鼠海马体中响应 SuM 增强型 ABN 激活的蛋白质变化时，研究人员发现细胞内激活了几种众所周知的蛋白质途径。这些途径包括对神经元细胞的突触可塑性很重要的途径，可以增强它们之间的交流，以及对非神经元小胶质细胞的吞噬作用很重要的途径，可以有效清除斑块。
“令人惊讶的是，通过组合 SuM 和 ABN 刺激对 ABN 进行多层次增强，允许如此少量的 ABN 在患病的 AD 大脑中做出深远的功能贡献，”Song 说。“我们渴望找出这些由 SuM 增强的 ABN 激活对 AD 病理学和海马功能介导的有益作用的潜在机制。未来需要努力开发药物来模拟这些由 SuM 增强的 ABN 激活介导的有益作用。最终，希望开发出一流的、高度靶向的疗法来治疗 AD 和相关痴呆症。”
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