研究表明微小但强大的基因片段对于维持血糖水平至关重要

导读 当细胞复制DNA以产生RNA转录本时,它们只包括一些称为外显子的遗传物质块,并将其余的丢弃。所得产物是完全成熟的RNA分子,可用作构建蛋白

当细胞复制DNA以产生RNA转录本时,它们只包括一些称为外显子的遗传物质块,并将其余的丢弃。所得产物是完全成熟的RNA分子,可用作构建蛋白质的模板。

基因表达的特征之一是,通过称为替代剪接的过程,细胞可以选择不同的外显子组合来制作不同的RNA转录本。就像电影制片人创建电影的常规剪辑版和导演剪辑版一样,包括或排除单个外显子会导致产生具有不同功能的蛋白质。

生物体使用交替剪接来实现复杂的功能。不同种类组织中不同类型的细胞从同一基因产生不同的RNA转录本。了解这一过程如何工作为人类发展,健康和疾病提供了新的线索,并为新的诊断和治疗目标铺平了道路。

近年来,研究人员发现了微外显子,一种编码蛋白质的DNA序列。微外显子只有3到27个核苷酸长,比平均外显子短得多,外显子的平均大小约为150个核苷酸。从苍蝇到哺乳动物的许多不同物种中微外显子的存在表明它们具有重要的功能,因为它们已经被自然选择保存了数亿年。

在人类中,大多数微外显子只存在于神经元细胞中,其中微小的基因片段发挥了强大的作用。例如,最近的研究表明,它们对于光感受器的发育至关重要,光感受器是视网膜中一种特殊类型的神经元。研究还表明,微外显子活性的改变在自闭症大脑中很常见,这表明微小的基因片段在该病症的临床特征中起着重要作用。

“微外显子是DNA的短片段,编码一些氨基酸,蛋白质的组成部分。虽然我们不知道所涉及的确切作用机制,但在剪接过程中包括或排除这些氨基酸中的一小部分以高度精确的方式雕刻蛋白质表面。因此,微外显子剪接可以被视为对神经系统中的蛋白质进行显微手术的一种方式,改变它们与神经元高度专业化突触中其他分子的相互作用方式,“ICREA研究教授Manuel Irimia博士解释说,他是基因组调控中心(CRG)的研究员,他探索了微外显子的功能作用。

由CRG的Irimia博士和ICREA研究教授Juan Valcárcel领导的研究小组现在发现,微外显子也存在于另一种类型的细胞中,该细胞在复杂的组织和器官中执行高度专业化的功能 - 胰腺中的内分泌细胞。微外显子剪接在胰岛中很普遍,胰岛是承载产生激素胰岛素的β细胞的组织。研究结果今天发表在《自然代谢》杂志上。

研究人员在研究替代剪接在胰岛生物学和维持血糖水平中的作用时发现了这一发现。他们研究了来自不同人类和啮齿动物组织的RNA序列数据,特别是寻找与其他组织相比在胰岛中差异剪接的外显子。

数据显示,胰岛中特富集的外显子中有一半是微外显子,几乎所有外显子也存在于神经元细胞中。这一发现符合胰岛细胞通过借用神经元细胞的调节机制进化的观点。

从发现的一百多个胰岛微外显子中,大多数位于对胰岛素分泌至关重要或与2型糖尿病风险相关的基因上。该研究还表明,RNA转录本中的微外显子包含由SRRM3控制,SRRM3是一种与RNA分子结合并由SRRM3基因编码的蛋白质。该研究的作者表明,高血糖水平诱导SRRM<>的表达和微外显子的包含,暗示微外显子剪接的调节可能在维持血糖水平方面发挥作用。

为了进一步了解胰岛微外显子的影响,研究人员使用实验室中生长的人类β细胞进行了各种功能实验,以及对缺乏SRRM3基因的小鼠进行了体内和离体实验。

他们发现消耗SRRM3或抑制单个微外显子会导致β细胞中的胰岛素分泌受损。在小鼠中,微外显子剪接的改变改变了胰岛的形状,最终影响了胰岛素的释放。

研究人员与同样在CRG的Jorge Ferrer博士的研究小组合作,研究糖尿病和非糖尿病患者的遗传和RNA转录本数据,并探索微外显子与人类代谢紊乱之间的可能联系。他们发现,影响微外显子包含的遗传变异与空腹血糖水平的变化以及2型糖尿病风险有关。他们还发现,2型糖尿病患者的胰岛中微外显子水平较低。

这项研究的结果为探索通过调节剪接来治疗糖尿病的新治疗策略铺平了道路。“在这里,我们表明胰岛微外显子在胰岛功能和葡萄糖稳态中起重要作用,可能导致2型糖尿病易感性。出于这个原因,微外显子可能是治疗2型糖尿病功能失调β细胞的理想治疗靶点,“该研究的第一作者,CRG的博士后研究员Jonas Juan Mateu博士解释说。

“各种各样的剪接调节剂可用于治疗各种人类疾病。八年前,当我第一次开始研究胰岛的剪接时,我想找出现有的剪接调节剂是否可以重新用于糖尿病。我认为我们离这一点又近了一步,“Juan Mateu博士补充道。

虽然这项工作表明微外显子是胰岛生物学中重要的新参与者,但需要进一步的工作来确定它们在组织发育过程中的确切影响。研究人员也缺乏关于每个单独的微外显子如何改变蛋白质功能并影响胰岛细胞中关键途径的机制见解。了解这一点将阐明它们在糖尿病和其他与胰岛相关的代谢疾病中的确切生理作用。

这项研究增加了越来越多的证据表明,微外显子在人类发育、健康和疾病中起着至关重要的作用。“在我们首次报道它们的存在不到10年后,我们看到微外显子是如何改变蛋白质在细胞中相互作用的关键元素,这些功能需要高度专业化,如神经递质或胰岛素释放和光转导,”Irimia博士解释说。

“因此,我们预计微外显子的突变会导致我们尚未了解其遗传原因的疾病。我们开始在患有神经发育和代谢紊乱以及视网膜病的患者中寻找这些突变,然后设计可能的干预措施来治疗它们,“他总结道。

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