由来自耶鲁大学Qyang和坎贝尔实验室的穆罕默德·里亚兹博士，金久·帕克博士和洛伦佐·塞瓦南博士领导的研究提供了一种机制，用于识别与遗传性心脏病相关的异常，肥厚型心肌病(HCM)，其中左心室壁变得异常厚且经常僵硬。研究结果发表在《流通》杂志上。
家族性 HCM 患者猝死、心力衰竭和心律失常的风险增加。HCM是最常见的遗传性心脏病，每500人中就有一人受到影响。这种疾病被认为是由调节心肌收缩的突变引起的，损害了心脏泵血的能力。然而，这种疾病背后的机制知之甚少。
在这项多模型研究中，研究人员使用干细胞方法来了解驱动遗传HCM的机制。该技术是诱导多能干细胞(iPSCs)，可以加速对疾病的遗传原因的洞察，并利用患者自己的细胞开发新的治疗方法。
“这是一种令人谦卑的经历，患者的疾病表型教会了研究人员基本的基础知识，为创新的新疗法奠定了基础。此外，我们的研究已经建立了一个很好的模型，帮助耶鲁大学医学院和耶鲁纽黑文医院的许多医生使用患者自己的iPSCs和工程组织来揭示疾病进展的机械见解，“医学(心脏病学)和病理学副教授Yibing Qyang博士说。
“我们想了解疾病机制并找到新的治疗策略，”Park说。
探究心脏疾病的机制
这个概念起源于一名患有家族性HCM的18个月大的患者。通过与为该患者提供医疗服务的心血管医学兼职副教授和HCM专家Daniel Jacoby博士的合作，Park和团队使用干细胞技术解决了一个基本问题，即HCM背后的疾病机制。他们收集了10 cc的患者血液，并将干细胞因子引入血细胞中以产生可自我再生的iPSC。通过应用心脏知识，他们将iPSCs诱导到患者自己的心肌细胞(心脏细胞)中，用于心脏病研究。“我们发现了一种解释疾病进展的一般机制，”Park说。
接下来，他们设计了类似于年轻患者早发性疾病情景的心脏组织。该病在 18 个月大时表现严重，这表明该病始于胎儿/新生儿阶段。
该研究的下一阶段是重建一个3D模型，用于模仿疾病的进展，包括机械特性，如肌肉的收缩和力产生，以了解如果存在突变，有多少力受到损害。这是与耶鲁大学生物医学工程系的斯图尔特·坎贝尔博士和塞瓦南合作进行的。结合肌肉收缩的计算建模，作者开发了强大的系统，使他们能够在三维水平上检查组织的生物力学性质。
最后，使用先进的基因编辑技术，研究小组修改了这些突变。他们发现，在突变被纠正后，疾病被逆转。这些关于肉瘤蛋白突变的见解可能导致HCM和其他疾病的新疗法。突变之间的相互作用也可能表明，相同的生物力学机制存在于缺血性心脏病等其他疾病中。
我们的研究建立了一个很好的模型，帮助耶鲁大学医学院和耶鲁纽黑文医院的许多医生使用患者自己的iPSC和工程组织来揭示对疾病进展的机械见解。
“其中一个基本挑战是我们需要从患者家属中生成iPSC，”Riaz补充道。使用这项技术，Park能够从HCM患者的细胞中重建原代细胞，这个过程需要一个多月的时间。Riaz和Park使用干细胞来确定病理性组织重塑的重要作用，病理组织重塑是由肉瘤性肥厚型心肌病突变引起的。
“我们希望我们的发现将在科学界得到复制，”里亚兹说。“这是床到床研究的一个例子，科学家从诊所提取材料并在实验室进行实验，然后发现治疗患者的新方法。
作者还指出，RNA测序可以用作在分子水平上表征疾病的指南。科学家可能能够通过检查组织的生物力学特性来识别更有针对性的药物。“我们现在可以筛选多种药物，看看这些药物中是否有任何一种能够挽救表型，”他们说。
Riaz现在是Qyang实验室的副研究科学家，最初是一名癌症研究员。他在荷兰鹿特丹的伊拉斯谟大学医学中心获得博士学位。他后来研究了骨骼肌疾病的遗传性疾病，然后于2017年加入实验室。
Park也来自Qyang实验室，于2013年毕业于韩国首尔国立大学。他在密苏里大学完成了博士后研究，专注于血管生物学和干细胞技术的新兴领域。
耶鲁大学的洛伦佐·塞瓦南，医学博士，博士，任永明博士，乔纳斯·施万博士，博士，苏巴斯·达斯，博士，帕维尔·波米亚诺夫斯基博士，黄彦，博士，马修·埃利斯，理学士，罗杰西，博士，邱彩虹博士，博士，乔治·泰利德斯，医学博士，博士，约翰·华，医学博士，博士，劳伦斯H.杨，医学博士，丹尼尔·雅各比，医学博士和Yibing Qyang为这项研究做出了贡献。其他合著者是印第安纳大学的刘巨利博士和杨磊博士。哥伦比亚大学宋楼金博士，矢泽正之博士，陈一平博士。
这项研究的资金部分来自国立卫生研究院，国防部和心脏协会。
标签：
免责声明：本文由用户上传，如有侵权请联系删除！