为了以最佳方式治疗糖尿病患者，有必要了解疾病机制。MODY3 型 (MODY3) 是一种单基因遗传性糖尿病，由 HNF1A 基因的遗传缺陷引起。结果是进行性 β (β) 细胞衰竭导致疾病发作并伴有高血糖，也称为高血糖症。
为什么 HNF1A 突变会导致 MODY3 糖尿病?由德国慕尼黑亥姆霍兹糖尿病中心转化干细胞研究所所长 Henrik Semb 领导的研究小组调查了这个问题，并确定了 MODY3 中糖尿病发病的新致病机制。
从医学的角度来看，有不同类型的糖尿病。青少年成年发病糖尿病 (MODY) 是一种罕见的单基因(由单基因突变遗传引起)形式的糖尿病，占糖尿病病例的 1-2%。
MODY3 是白种人中最常见的单基因糖尿病，由转录因子 HNF1A 突变引起。由于β 细胞的胰岛素分泌受到干扰，患者逐渐发展为高血糖症，其特征是高血糖水平。然而，发病机制，即疾病如何发展，仍然未知。
研究员 Henrik Semb 和他的团队使用患者来源的干细胞来研究为什么 HNF1A 中的突变会逐渐导致 MODY3 中的糖尿病。科学家们在 MODY3 中发现了一种新的糖尿病发病机制。所研究的 MODY3 突变导致 β 细胞过度分泌胰岛素，这一关键发现将有助于防止突变携带者患上糖尿病。
MODY3 β 细胞中更有效的膜去极化
MODY3 患者的表型非常异质，这反映在发病年龄高度可变等方面。尽管为了解 MODY3 的潜在疾病机制做出了许多努力，但人们对疾病发作的决定因素知之甚少。更好地了解是什么触发了 MODY3 患者的糖尿病，将允许有针对性的治疗延缓甚至预防这种疾病。
使用患者特异性诱导多能干细胞(iPSC)，第一作者 Florian Hermann 和 Maya Kjærgaard 及其同事概括了胰岛素分泌对膜去极化剂磺酰脲的敏感性，这是一种在 MODY3 患者中常见的现象。
出乎意料的是，MODY3 患者特异性 HNF1A+/R272C β 细胞在移植到小鼠体内后，在体外和体内均表现出胰岛素过度分泌。与健康兄弟姐妹相比，人类 HNF1A 突变携带者的出生体重增加的趋势得到一致确认。MODY3 β 细胞中钾通道(特别是 KATP 通道)的表达减少会增加钙信号传导。
此外，通过药理学靶向 ATP 敏感性钾通道或低电压激活的钙通道来挽救胰岛素分泌过多的表型，表明更有效的膜去极化是 MODY3 β 细胞中胰岛素分泌过多的基础。
预防或延缓糖尿病发作的重要见解
该研究现已发表在Cell Stem Cell上，强调了患者特异性 iPSC 作为研究早期疾病机制的平台的重要性，为个性化医疗铺平了道路。结果强调了早期识别 HNF1A 突变携带者高胰岛素血症的重要性。高胰岛素血症是一种血液中胰岛素浓度异常高的病症。这会导致血糖水平降低，如果血糖水平过低可能会危及生命。
有了这些知识，研究人员为进一步研究铺平了道路，以测试在携带 HNF1A突变的新生儿中预防高胰岛素血症的治疗(例如饮食或药物)是否会延迟甚至预防 MODY3糖尿病在以后的生活中的发作。
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