非洲是人类最初进化的地方，今天仍然是一个具有非凡多样性的地方。国际科学团队对来自十几个种族、文化、地理和语言不同人群的 180 名非洲土著人进行了一项新分析，深入研究了这种差异，提供了对人类历史和生物学的新见解，并可能为未来的精准医学方法提供信息。
这项工作阐明了人类迁徙的历史，包括历史上的和最近的，并提供了适应当地环境的遗传证据，体现在肤色、心脏和肾脏发育、免疫力和骨骼生长等特征上。
该研究结果发表在《细胞》杂志上，由宾夕法尼亚大学的研究人员领导，对了解非洲血统人群常见的健康状况也具有重要意义。而且，由于非洲人口在基因组研究中的代表性不足，因此调查显着扩大了对人类遗传多样性的了解。调查发现了数百万被称为单核苷酸多态性 (SNP) 的新基因组变异——DNA 序列中一个“字母”的差异——包括许多似乎在健康中发挥作用的变异，为更广泛的人群受益奠定了基础基于个体差异的精准医学。
“缺乏关于非洲人群基因组变异的知识，尤其是在不同种族的人群中，”宾夕法尼亚大学综合知识大学教授、该研究的资深作者Sarah Tishkoff说。“我们关注的是那些生活方式更传统、生活在难以到达的偏远地区的人群，其中一些人以前从未从这个角度进行过研究。”
起源与迁徙
研究人员获得了 180 个个体的完整基因组序列——12 个土著种群各 15 个。该研究首次对这种基因多样化的非洲群体进行严格的全基因组测序。
“从非洲医师科学家的角度来看，我们的工作证明了长期科学合作的重要性，并强调了将更多非洲人口纳入基因研究的迫切需要，”喀麦隆雅温得第一大学教授 Alfred Njamnshi 说，研究合著者。“如果所有人类都来自非洲，正如越来越多的证据所表明的那样，那么人们将可以期待更多的努力和资源将投入到研究非洲人的人类遗传学中，以便更好地了解人类遗传学以及一般的人类生理学和病理学，更精确的人类医学的基础。”
这 12 个人口从事或直到最近才从事传统生计：农业、畜牧业或狩猎和采集。他们一起包括来自非洲四种不同语系中每一种的代表：亚非语系、尼罗-撒哈拉语系、尼日尔-刚果语系和科桑语系。
研究团队将来自这些非洲人群的新基因组序列与其他先前已测序的全球人群基因组放在一起，制作了一个全球家谱。
“推断非洲的人口历史非常具有挑战性，因为历史非常复杂，”Tishkoff 说。“但是，使用我们的模型，基于基因组变异的共享模式，你可以推断出种群何时共享一个共同的祖先，即使考虑到基因流动——种群迁入和迁出以及杂交。”
当该团队允许在他们的模型中进行基因流动时，他们发现南部非洲讲科桑语的族群 San 以及中非雨林居住的狩猎采集者出现在树的根部。“这是一个非常新颖的结果，”Tishkoff 说。之前的分析指出只有桑人是最古老人群的后裔。
他们还发现，在 20 万多年前，圣非洲和中非的狩猎采集者群体相互分裂，并与其他已知种群分裂。
种群祖先模型发现了一个现已灭绝的“幽灵”种群的证据，这些种群可能在当时与其他群体混杂在一起。“我们没有来自化石的古老 DNA，因为它们在非洲环境中保存得不好，但一种解释是那里可能与古老的种群混在一起，”Tishkoff 说。
这些发现为语言学支持的人口结构理论提供了支持。语言学家一直争论说 Khoesan 语的群体——他们的语言共享点击辅音但在其他特征上截然不同——是否真的密切相关。根据基因组结果，尽管这些群体在数万年前就已经分化，但有证据表明，在过去的 1 万年里，它们可能都起源于东非，并共享更近代的基因流。
“我们的建议是，这些说咔嗒声的群体可能起源于东非，甚至可能还有雨林狩猎采集者，尽管他们已经失去了原始语言并采用了邻近班图语的语言——说话的人群，”Tishkoff 说。“这些群体可能朝不同的方向分裂，Hadza 和 Sandawe(来自坦桑尼亚的 Khoesan 人)留在当地，而 San(来自博茨瓦纳的 Khoesan 人)向南移动。” 然而，对现代和古代 DNA 的分析表明，哈扎人和桑达维人的祖先与桑人的祖先之间存在基因流动，这可能可以解释他们语言的一些相似之处。
新认识的人类遗传多样性
新测序的基因组确定了 3200 万个 SNP，其中包括超过 500 万个以前从未被编目的单核苷酸多态性。
“被分析的 3200 万个 SNP 刚刚揭示了在全球以前被边缘化的地区扩展遗传研究的重要性，”该研究的共同作者、坦桑尼亚坎帕拉国际大学的 Thomas B. Nyambo 说。“这是阐明进化趋势及其在定制诊断和治疗中的意义的前进方向。”
当研究小组将先前确定的 SNP 与广泛用于临床研究的数据库中的 SNP 进行交叉引用时，他们发现在该研究中的非洲个体中发现的许多变异已被归类为致病性变异。
“这并不意味着非洲人群有更多‘致病性’变异，”该研究的主要作者范少华说，他在宾夕法尼亚大学完成了博士后研究，目前在中国复旦大学。“相反，它强调了在人类基因研究中纳入不同种族人群的强烈需求，特别是因为稀有性是临床研究中确定变异致病性的标准之一。”
换句话说，这些变异中的一些可能被错误地归类为与疾病相关，只是因为它们在其他人群中非常罕见，例如在这些临床数据库中占主导地位的欧洲人。
博茨瓦纳大学的 Sununguko Wata Mpoloka 说：“全面评估遗传变异已被用作研究人类疾病的策略，并为识别与疾病易感性和进展相关的新基因座提供了巨大的力量。” “在此类研究中包括博茨瓦纳等未被充分研究的土著人口，将极大地促进对精准医学的理解，并可能导致针对此类人群量身定制的药物。”
其中一些变异可能确实在健康和疾病方面发挥了重要作用。为了了解这些关联，研究人员不仅将突变与现有数据库和已发表的研究进行了比较，而且还研究了变异是否发生在蛋白质的编码区域或可以调节生物学相关途径和过程的基因表达的区域。他们还寻找突变的版本，称为等位基因，这些突变在不同人群中以明显不同的频率发生。这些差异的产生可能是因为等位基因在局部适应不同环境中发挥作用并被积极选择，大概是因为它们赋予携带它们的人一些优势。
这些分析中出现了几个值得注意的变体。例如，在南部非洲的 San 人口中，该团队在 PDPK1 基因附近发现了大量 SNP，其他科学家已证明该基因在小鼠色素沉着中发挥作用。“根据我们实验室之前的研究，我们知道与其他非洲人群相比，桑族人的肤色相对较浅，”Tishkoff 实验室的博士后研究员、该研究的合著者 Yuanqing Feng 说。“因此，我们假设 PDPK1 附近的 SNP 可能会影响人类的色素沉着。”
为了为该假设生成机制证据，研究人员测试了这些 SNP 之一(在 San 中很常见)在培养皿中生长的皮肤细胞中的作用。他们发现，抑制含有该变体的区域会改变 PDPK1 的表达水平，并降低实验室培养的皮肤细胞中皮肤色素黑色素的水平。
研究还发现了与健康和功能的其他联系。该团队的分析发现，在中非狩猎采集者中，与骨骼生长相关的基因附近存在大量变异。这些群体以身材矮小着称，据信这对他们居住的茂密雨林环境有利。在来自东非的牧民群体中，该团队发现了在肾脏发育和功能中发挥作用的基因附近的变异的富集，这可能是对干旱条件下生活的适应。在东非的 Hadza 狩猎采集者中，他们发现了在心脏发育中发挥作用的基因附近的独特变异丰富。
“我的实验室现在正在跟踪其中的一些基因，看看我们是否可以了解心肌发育的遗传学，”Tishkoff 说。“如果我们了解这些基因是如何被调节的，那可能会给我们一些线索，说明为什么有些人有心血管疾病的倾向。要了解异常功能，您首先必须了解正常功能，我们推测这些人的生活方式(例如必须走非常长的距离)可能有利于心脏发育方式的某些变化和功能。”
此外，研究人员在具有尼洛-刚果血统的人中发现了与血压控制相关的基因变异，尼洛-刚果血统是西非群体，与大多数非裔人的后裔有共同的血统。“在，非洲裔人群的高血压和糖尿病发病率很高，这主要是由于社会经济因素造成的，”Tishkoff 说。“但可能有一些遗传风险因素，连同他们生活的环境，会影响他们患病的风险。其中一些在非洲环境中可能适应性强，但在环境中适应不良。”
有一天，这些新数据点可能有助于为精准医学方法提供信息，这些方法依赖于了解遗传学和其他个体差异如何影响人们的疾病风险、对药物的反应等。
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