Eva van Rooij 小组的研究人员与 UMC Utrecht 合作发现了一种新的突变，该突变会导致心脏病致心律失常性心肌病 (ACM)。他们评估了这种突变对心肌细胞的影响，并对导致这种疾病的潜在机制有了新的认识。这项研究的结果于 3 月 2日发表在Stem Cell Reports 上，可能有助于开发 ACM 的新疗法。
桥粒
数以百万计的心肌细胞收缩，让心脏发挥其泵血功能。为确保这些收缩执行良好，重要的是各个心肌细胞相互通信。因此，心肌细胞必须彼此紧密相连。在健康的心脏中，这些连接由复杂的蛋白质结构组成，这些蛋白质结构在细胞之间形成桥梁，即所谓的桥粒。当促成这些结构的基因发生突变时，可能会导致致心律失常性心肌病 (ACM) 的发展。ACM 是一种进行性的、通常是遗传性疾病，在这种疾病中，心脏无法正常收缩。尽管一生中每 5000 人中就有 1 人会患上 ACM，但对该疾病仍有很多未知之处，并且没有有效的治疗方案可以治愈患者。
发现新突变
“我们调查了一名 ACM 患者的遗传物质，发现桥粒斑蛋白基因发生了以前未知的突变，”该研究的第一作者 Sebastiaan van Kampen 说。桥粒斑蛋白是负责桥粒形成的基因之一。为了研究这种突变在 ACM 发病中的作用，研究人员在实验室中培养了患者的心肌细胞。Van Kampen：“我们将这些心肌细胞与我们使用 CRISPR/Cas9 修复突变的相同心肌细胞进行了比较。结果发现，含有突变的心肌细胞连接不那么紧密”。此外，研究人员发现这些细胞的离子通道较少。这些通道对于动作电位的有效传播至关重要，动作电位是一种刺激心肌细胞收缩的电信号。由此，他们得出结论，新突变可导致患者发生 ACM。
底层机制
已知多个突变会导致 ACM。然而，导致这种疾病的潜在机制在很大程度上仍然未知。为了改变这一点，研究人员使用患者培养的心肌细胞作为该疾病的模型。他们发现一种名为 PITX2 的蛋白质在“患病”的心肌细胞中表达更高，并且这种蛋白质部分导致桥粒和离子通道的丢失。“当我们从患病的心肌细胞中去除蛋白质时，患者细胞中离子通道和桥粒蛋白的水平显着恢复，”Van Kampen 解释说。因此，PITX2 蛋白在突变心肌细胞的变化中起着重要作用。
未来的治疗
该研究发表在 Stem Cell Reports 上，可能有助于开发 ACM 的新疗法。此外，这项研究的结果为 ACM 的发展提供了新的见解，这对未来的研究很有价值。“虽然我们不知道新突变如何导致 PITX2 水平升高，但我们在第二个突变中看到了同样的情况。在更多突变的背景下，PITX2 水平的升高可能导致 ACM，”Hubrecht 研究所的组长和该研究的最后一位作者 Eva van Rooij 说。因此，必须对这些不同的突变进行更多研究。
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