接受器官移植的患者必须服用强效药物，以防止免疫系统排斥器官。不幸的是，这些药物会引起许多严重的副作用，并增加病毒和细菌感染的风险，因此研究人员继续寻找让免疫系统在保持其正常功能的同时接受新器官的方法。
在本周发表在《国家科学院院刊》上的一项新研究中，芝加哥大学的研究人员表明，在具有完全移植耐受性的小鼠模型中，通常会攻击移植器官的免疫 T 细胞更容易受到由调节性 T 细胞抑制，因为它们下调关键转录因子的表达。该研究解释了为什么一些动物拒绝移植而另一些动物完全接受的新机制，这可能为提高人类移植存活率提供潜在目标。
这些实验中使用的小鼠接受了一种称为共刺激阻断的短期治疗，使它们能够永久接受心脏移植，而无需继续使用免疫抑制药物。芝加哥大学医学教授 Maria Luisa-Alegre 医学博士和芝加哥大学外科学教授 Anita Chong 是这项新研究的共同高级作者，他们希望更深入地研究这些老鼠身上发生的事情，以允许他们对新器官的耐受性如此之好。
“如果我们能在小鼠身上实现移植耐受，我们想知道什么时候成功，免疫系统是如何改变的?” 阿莱格说。“如果我们理解这一点，我们或许能够设计出新的疗法，从而也能够实现人类的移植耐受性。”
T 细胞帮助免疫系统对抗感染和其他外来入侵者。它们有许多不同的口味，包括 CD4 + T 细胞，它们通过刺激其他免疫细胞(如巨噬细胞、B 细胞和其他类型的 T 细胞)来协调免疫反应。在 CD4 + T 细胞中，还有两个亚群;常规 T 细胞帮助其他免疫细胞，而调节性 T 细胞(通常称为 Tregs)在免疫反应结束时关闭常规 T 细胞。
通常，这些细胞协同工作，首先增强对病毒或病原菌的反应，然后在感染清除后平稳关闭。不幸的是，这些细胞也将移植的器官识别为外来入侵者，并以同样的方式做出反应。因此，科学家们正试图找出如何防止这种对移植的反应，而不必无限期地抑制整个免疫系统。
几年前，Alegre 和她的团队从接受心脏移植的小鼠身上提取了移植特异性的常规 T 细胞，并对它们的 RNA 进行了测序。这将让他们看到哪些基因是活跃的并被表达，并可能为小鼠如何能够耐受新器官提供线索。他们最终将注意力集中在一个已知在对癌性肿瘤的免疫反应中起作用的基因上，即一种称为 Satb1 的转录因子。在癌症反应和移植器官排斥过程中，该基因被上调或表达更多，但在移植耐受小鼠中，它被下调，即表达更少。
“这是有道理的，因为我们想要在移植与癌症方面实现的是镜像，”Alegre 说。“癌症研究人员试图加速免疫系统以排斥癌症，但我们想关闭免疫系统，以免移植物被排斥。”
他们首先认为下调的 Satb1 会损害传统的 T 细胞功能，这解释了为什么这些小鼠接受了移植，但事实证明并非如此简单。他们测试了另一组在传统 T 细胞中敲除 Satb1 的小鼠，使其失去功能，期望这能让这些小鼠接受移植。但他们也排斥新器官，就像拥有完整 Satb1 的老鼠一样。然而，当研究人员添加少量 Treg 时，小鼠确实接受了该器官。这表明，尽管传统的 T 细胞无论哪种方式都运作良好，但 Satb1 的缺乏使它们更容易被 Tregs 关闭。
Alegre 说，这一发现距离能够转化为人类的新疗法还有很长的路要走，但它确实让他们了解了免疫细胞水平上的移植耐受性究竟是什么样的。也许有一天这可以被纳入一种新的、更精确的免疫抑制方案中。
“它揭示了两件事。一件事是未知的，那就是转录因子可以上下调节传统 T 细胞对 Tregs 抑制的敏感性，”她说。“第二，它揭示了移植耐受性的另一个组成部分，也许我们可以利用它来尝试使移植耐受性更加强大。”
这项名为“降低的 Satb1 表达使 CD4 + T 常规细胞易于抑制 Treg 并促进移植存活”的研究发表在《国家科学院院刊》上。
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