威尔康奈尔医学院研究人员领导的一项研究表明，一类重要的离子通道蛋白的成员可以短暂地将自身重新排列成一个更大的结构，其特性发生显着改变。这一发现是细胞生物学的重大进步，可能解决了一些离子通道不寻常特征的长期谜团，并对针对这些蛋白质的药物开发和药物输送具有影响。
离子通道普遍存在于高等生物的细胞膜中。它们将称为离子的带电小分子带入或带出细胞，以调节细胞活动。它们对于大多数生物功能是必需的，从感觉到认知再到心跳。尽管大约 15% 的药物通过靶向离子通道发挥作用，但如果科学家更多地了解其复杂结构的动态，就可以更有效地靶向它们。
在 8 月 30 日发表在《自然》杂志上的这项研究中，研究人员检查了名为 TRPV3 的离子通道的结构动力学。他们发现了一种不常见但引人注目的结构重排，其中TRPV3(通常是由四个相同蛋白质亚基组成的“四聚体”)变成了由五个蛋白质组成的“五聚体”。研究人员发现了强有力的证据，表明这种结构重排是迄今为止无法解释的离子通道现象(称为孔扩张)的基础。
“这些发现为离子通道工作原理的研究开辟了一条广阔的新途径，”该研究的资深作者、威尔康奈尔医学院麻醉学生理学和生物物理学教授西蒙·谢林博士说。
该研究的第一作者是 Shifra Lansky 博士，他是麻醉科 Schureing 实验室的博士后研究员。这项工作是与威尔康奈尔医学院麻醉学系的 Crina Nimigean 博士的实验室合作进行的。
TRPV3 是一种离子通道，参与温暖温度的感知、皮肤健康、瘙痒、毛发生长和全身其他功能。它属于 TRP 离子通道大家族，在高等生物中具有多种生物学作用。博士。Schering、Lansky 和他们的同事最初开始使用一种称为高速原子力显微镜的先进工具来绘制 TRPV3 的结构动力学图，即它的结构在打开和关闭通道时如何变化。
令研究人员惊讶的是，他们很快发现TRPV3通常是四聚体，偶尔会自行组装成五聚体，并且只能以这种不常见的状态存在大约三分钟。
科学家们认识到，TRPV3 结构的这种大幅增大可能解释了离子通道孔扩张的现象，这是 1999 年在另一个离子通道中首次报道的奇怪现象，以及 2005 年在 TRPV3 中首次报道的现象。孔扩张是一种不寻常的瞬时状态，在这种状态下，离子通道打开到异常程度，接纳比平常大得多的离子，并且对其正常激活剂和失活剂变得不敏感。毛孔扩张是否具有进化的生物功能尚不清楚，尽管它可以通过长时间的离子通道激活来触发，研究人员怀疑它是一种防止过度暴露于刺激的保护机制。
“例如，如果你咬了一口强烈的辣椒，你的嘴会在几分钟内变得不敏感并感到疼痛，在此期间你将不想再咬一口，”舍林博士说。“也许这种敏感性的保护性改变就是离子通道孔扩张的目的。”
药物开发人员也对毛孔扩张感兴趣——抑制它在某些情况下可能具有治疗作用，而激活它可能提供一种方法，使大的水溶性药物分子进入细胞，否则细胞将无法渗透。
随后，研究小组利用电子显微镜获得了TRPV3五聚体状态的高分辨率3D结构。他们表明TRPV3五聚体的孔确实比四聚体的孔大得多，这对应于离子电导和分子传输能力的增加。这些特征与孔扩张现象有关。他们还发现，一种已知会使毛孔扩张的化合物更有可能破坏 TRPV3 四聚体的稳定性，使其变成五聚体的可能性增加一倍。
因此，他们得出结论，孔扩张与通常为四聚体的离子通道的这种瞬时五聚体状态有关。
孔扩张似乎是离子通道的一个相当常见的特性，在来自两个不同家族的至少七个通道中进行了功能报告，因此这一发现预计将导致该领域的进一步研究，目标是准确了解它是如何发生的以及如何控制它，也许可以治疗疾病。
“有些遗传疾病与 TRPV 通道突变有关，我们怀疑其中一些突变通过增加五聚体形成而导致疾病，”兰斯基博士说。“如果我们能够证明这一点，这将是治愈这些疾病的一大进步。”
Scheuring 博士还指出，TRPV3 亚基扩散穿过细胞膜，将四聚体转变为五聚体，然后再返回的过程，代表了一种先前未被发现的蛋白质如何重塑其结构以调节其功能的机制。
“这是一种思考蛋白质构象变化的全新方式，”他说。
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