马萨诸塞大学阿默斯特分校的一位科学家发现，导致帕金森氏病的错误折叠蛋白发生突变可以预防另一种致命的神经退行性疾病——多系统萎缩症 (MSA)，它是由相同的错误折叠蛋白引起的。
研究结果于今天 12 月 1 日发表在PLOS Pathogens上，使主要作者 Amanda Woerman 朝着她使用个性化医疗方法帮助患有这些毁灭性、难以诊断的疾病之一的人的目标迈进了一步，因为目前存在的有效治疗方法很少(如果有的话)。
“这为我们的基因治疗策略奠定了基础，”UMass Amherst 自然科学学院生物学助理教授 Woerman 说。“我们的结果告诉我们，基因组的单一变化可以对 MSA 产生保护作用。”
Woerman 以前从未见过具有这种“有趣的二分法的基因突变——它可以预防一种疾病并引起另一种疾病。”
Woerman 实验室专注于研究 α-突触核蛋白 (a-synuclein) 和其他几种蛋白质的错误折叠和聚集。研究人员在朊病毒假说下工作——错误折叠的蛋白质在全身传播导致神经退行性疾病，包括阿尔茨海默氏症、进行性核上性麻痹(PSP) 和路易体痴呆 (DLB)，以及帕金森氏症和 MSA。
“在我的实验室中，一个非常大的问题是：单一蛋白质错误折叠如何导致多种疾病?允许蛋白质 α-突触核蛋白导致 MSA 和帕金森病的机制是什么?”
Woerman 用一个类比来解释蛋白质错误折叠成不同形状的影响：“假设一个正常的蛋白质是一个圆形。如果它错误折叠成三角形，患者就会患上 MSA;如果它错误折叠成正方形，他们就会患上帕金森病。 “
蛋白质错误折叠成的不同形状称为“应变”。在之前的研究中，Woerman 和团队创建了表达 α-突触核蛋白不同突变的细胞，他们知道这些突变会导致帕金森病。然后他们用从已故 MSA 患者样本中分离出的 a-突触核蛋白感染这些细胞。
“我们知道制造帕金森病的底物，但这些底物的哪些变体也可以形成 MSA?我们最终发现这种 α-突触核蛋白突变 E46K 无法折叠成 MSA 形状，因此它基本上可以阻止疾病进展。该实验在更多地了解菌株假说以及个体基因组中的特定差异如何驱动或决定疾病易感性方面令人兴奋，”Woerman 说。
刚刚发表的论文中描述的下一步是尝试在动物模型中复制这些发现。“这只在细胞中完成，所以我们不知道这对神经元、复杂大脑和动物中发生的事情有多大的预测性，”她解释道。“有时细胞可以预测大脑中发生的事情，以及它们没有发生的事情。”
研究人员发现，在 475 天的潜伏期内，E46K 突变同样会阻止 MSA 在小鼠体内的传播。表达 E46K 突变的小鼠在接种 MSA 患者样本后未发生疾病。然而，接种了 E46K α-突触核蛋白的小鼠却做到了。
“这告诉我们，基因组中的单一变化可以对 MSA 产生保护作用，”Woerman 说。“缺点是我们知道这是一种导致帕金森病的突变。”
“我的实验室正在继续研究这一发现，即我们可以在蛋白质序列中进行单一改变，以对神经退行性疾病发挥保护作用，”Woerman 说，并补充说如果没有对脑库的捐赠，这项研究是不可能的因这些疾病失去亲人的家庭。
“我们对失去的生命进行了很多思考，正是这些生命使我们能够做出这些发现，”她说。“如果我们正在做的事情导致治疗——甚至可能治愈——还有什么更好的方式来纪念这份礼物呢?”
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