心血管疾病，如心脏病发作，是世界范围内因心脏自愈能力有限而导致死亡的主要原因。与人类不同，斑马鱼具有从心脏损伤中恢复的非凡能力。来自Jeroen Bakkers (Hubrecht 研究所)小组的研究人员使用斑马鱼来阐明它们的再生成功。他们发现了一种新的机制，可以作为一个开关来推动心肌细胞在再生过程中成熟。重要的是，这种机制在进化上是保守的，因为它对小鼠和人类心肌细胞的影响非常相似。研究结果发表于 5 月 18 日的《科学》杂志, 表明检查斑马鱼的自然心脏再生过程并将这些发现应用于人类心肌细胞可能有助于开发针对心血管疾病的新疗法。
据估计，每年有 1800 万人死于心血管疾病。其中许多死亡与心脏病发作有关。在这种情况下，血凝块会阻止向心脏部分供应营养和氧气。结果，心脏阻塞部分的心肌细胞死亡，最终导致心力衰竭。尽管存在控制症状的疗法，但没有一种疗法能够用功能性、成熟的心肌细胞替代丢失的组织，从而治愈患者。
斑马鱼作为榜样
与人类不同，斑马鱼等某些物种可以再生心脏。在损伤后的 90 天内，他们完全恢复了心脏功能。幸存的心肌细胞能够分裂并产生更多的细胞。这种独特的功能为斑马鱼的心脏提供了一种新的组织来源来替代丢失的心肌细胞。以前的研究成功地确定了可以刺激心肌细胞分裂的因素。尽管如此，之前还没有研究过新形成的心肌细胞之后会发生什么。该研究的第一作者 Phong Nguyen 解释说：“目前尚不清楚这些细胞如何停止分裂并足够成熟，从而有助于正常的心脏功能。我们感到困惑的是，在斑马鱼的心中，
LRRC10 推动成熟
为了详细研究新形成组织的成熟，研究人员开发了一种技术，可以在体外培养受伤斑马鱼心脏的厚片。这使他们能够对心肌细胞中钙的运动进行实时成像。钙进出心肌细胞的调节对于控制心脏收缩很重要，并且可以预测细胞的成熟度。他们发现，心肌细胞分裂后，钙的运动会随时间发生变化。“新分裂细胞中的钙运动最初与胚胎心肌细胞非常相似，但随着时间的推移，心肌细胞呈现出一种成熟的钙运动类型。我们发现心脏二元体，一种有助于在心肌细胞内移动钙的结构，特别是它的一个组成部分，LRRC10，对于决定心肌细胞是分裂还是通过成熟进展至关重要。缺乏 LRRC10 的心肌细胞继续分裂并保持不成熟，”Nguyen 说。
从鱼到人
在 Nguyen 和他的同事确定了 LRRC10 在停止细胞分裂和启动斑马鱼心肌细胞成熟方面的重要性之后，他们继续测试他们的发现是否可以转化为哺乳动物。为此，他们在小鼠和实验室培养的人类心肌细胞中诱导了 LRRC10 的表达。引人注目的是，LRRC10 以与在斑马鱼心脏中观察到的类似方式改变了钙处理、减少了细胞分裂并增加了这些细胞的成熟。Nguyen：“很高兴看到从斑马鱼身上吸取的教训可以转化，因为这为在患者新疗法的背景下使用 LRRC10 开辟了新的可能性”。
临床影响
该研究结果发表在《科学》杂志上，表明 LRRC10 有可能通过控制钙处理来进一步驱动心肌细胞的成熟。这可以帮助试图通过将实验室培养的心肌细胞移植到受损心脏中来解决哺乳动物心脏缺乏再生能力的科学家。尽管这种潜在疗法很有希望，但结果表明，这些实验室培养的细胞仍不成熟，无法与心脏的其他部分正常交流，从而导致称为心律失常的异常收缩。“虽然需要更多的研究来精确定义这些实验室培养的心肌细胞在用 LRRC10 处理时的成熟程度，但成熟度的增加可能会改善它们在移植后的整合，”该研究的最后一位作者 Jeroen Bakkers 说。Bakkers 继续说道：“此外，当前的心脏病模型通常基于未成熟的实验室培养的心肌细胞。90% 在实验室中发现的有前途的候选药物未能进入临床，这些细胞的不成熟可能是导致这种低成功率的一个因素。我们的结果表明 LRRC10 也可以提高这些模型的相关性”。因此，LRRC10 可能对生成更准确地代表典型成年人心脏的实验室培养的心肌细胞做出重要贡献，从而提高开发成功的心血管疾病新疗法的机会。90% 在实验室中发现的有前途的候选药物未能进入临床，这些细胞的不成熟可能是导致这种低成功率的一个因素。我们的结果表明 LRRC10 也可以提高这些模型的相关性”。因此，LRRC10 可能对生成更准确地代表典型成年人心脏的实验室培养的心肌细胞做出重要贡献，从而提高开发成功的心血管疾病新疗法的机会。90% 在实验室中发现的有前途的候选药物未能进入临床，这些细胞的不成熟可能是导致这种低成功率的一个因素。我们的结果表明 LRRC10 也可以提高这些模型的相关性”。因此，LRRC10 可能对生成更准确地代表典型成年人心脏的实验室培养的心肌细胞做出重要贡献，从而提高开发成功的心血管疾病新疗法的机会。
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