全球约有5500 万人患有阿尔茨海默病等痴呆症。最近，演员布鲁斯威利斯被诊断出患有额颞叶痴呆症 (FTD)，这是一种罕见的痴呆症，通常影响45 至 64 岁的人群。与阿尔茨海默氏症的主要初始症状是记忆力减退相反，FTD 通常涉及行为改变。
FTD 的最初症状可能包括性格、行为和语言产生的变化。例如，一些 FTD 患者表现出不恰当的社交行为、冲动和失去同理心。其他人则努力寻找词语和表达自己。这种潜伏的疾病对于家庭和亲人来说尤其难以应对。FTD 无法治愈，也没有有效的治疗方法。
高达 40% 的 FTD 病例有一些家族史，这意味着遗传原因可能在家族中遗传。自从研究人员在 1998 年首次发现导致 FTD 的基因突变以来，已有十多个基因与该疾病相关联。这些发现提供了一个切入点，以确定大脑中神经元和神经回路功能障碍的机制，并利用这些知识探索潜在的治疗方法。
我是一名研究 FTD 和相关疾病发展的研究员，包括运动神经元疾病肌萎缩性侧索硬化症或 ALS。ALS，也称为 Lou Gehrig 病，会导致进行性肌肉无力和死亡。揭示 FTD 和 ALS 在病理学和遗传学方面的相似性可能会导致治疗这两种疾病的新方法。
FTD 的遗传原因
基因包含细胞用于制造执行生命必需功能的蛋白质的指令。突变的基因会导致突变的蛋白质失去正常功能或变得有毒。
布鲁斯·威利斯 (Bruce Willis) 的家人于 2023 年 2 月 16 日宣布诊断出他患有额颞叶痴呆症。
几十年来，人们一直在深入研究突变蛋白如何导致 FTD。例如，FTD 中的一种关键蛋白质，称为tau，有助于稳定神经元中的某些结构，并可在患病大脑中形成团块。另一种关键蛋白质，颗粒体蛋白前体，调节细胞生长和细胞的一部分，称为溶酶体，分解细胞废物。
值得注意的是，FTD 中最常见的基因突变——在一个名为 C9orf72 的基因中——也会导致肌萎缩侧索硬化。事实上，除了编码 tau 和颗粒蛋白原的基因突变外，大多数导致 FTD 的基因突变也会导致 ALS。另一种蛋白质TDP-43在 95% 以上的 ALS 病例和近一半的 FTD 病例的大脑中形成团块。因此，这些疾病在遗传学和病理学上有着密切的联系。
修饰基因
相同的基因突变可能导致一名患者出现 FTD，另一名患者出现 ALS，或者同时出现 FTD 和 ALS 的症状。值得注意的是，一些携带这些基因突变的人可能几十年都没有明显的症状。
同一个突变可以导致 FTD 和 ALS 的原因之一是，除了生活方式和环境因素外，其他基因也可能影响突变基因是否导致疾病。在 FTD、ALS 和其他神经退行性疾病中识别这些修饰基因可能会通过增强那些预防疾病的活性或抑制那些促进疾病的活性来产生新的治疗方法。
长期以来，修饰基因一直是我在马萨诸塞大学陈医学院实验室的研究重点。当我的实验室还在旧金山时，我们与神经学家Bruce Miller合作，从颗粒蛋白原和C9orf72突变的 FTD 患者中生成了第一批干细胞系。这些干细胞可以转化为神经元，供研究人员在培养皿中进行研究。我的团队还使用果蝇来识别修饰基因，然后测试它们如何影响 FTD 或 ALS 患者的神经元疾病。
例如，通过与细胞生物学家J. Paul Taylor 的密切合作，我的实验室率先发现了一小部分修饰基因，这些修饰基因有助于将分子转运进出神经元的细胞核。我们还发现了 编码一些有助于修复受损 DNA 的蛋白质的修饰基因。使用由诺贝尔奖获得者Craig Mello和 UMass Chan 的其他研究人员开发的基因沉默技术靶向这些修饰基因可以提供潜在的治疗方法。
治疗 FTD 的行为改变
由于大脑是一个极其复杂的器官，因此很难理解导致 FTD 患者性格和行为改变的原因。
多年来，我的团队一直使用老鼠来研究这些变化的原因。例如，我们发现我们在被设计为患有 FTD 的小鼠身上观察到的社交互动减少与大脑同一部位的两种不同 疾病蛋白有关，这表明这种症状可能是由同一神经回路缺陷引起的。这些缺陷可以通过将一种叫做microRNA-124的分子注入前额叶皮层来逆转，前额叶皮层是大脑中控制社交行为的部分。
此外，与我的长期合作伙伴神经科学家姚伟东一起，我们的实验室发现患有 FTD 的小鼠大脑这一部分的突触存在缺陷。 突触是神经元相互接触的区域，在神经系统中传递信息方面发挥着重要作用。最近，他发现另一种 FTD 小鼠模型缺乏同理心可以通过增加前额叶皮层的活动来逆转。
进一步研究以了解 FTD 背后的分子机制和大脑回路，有望在未来治愈其破坏性症状，包括行为和人格改变。
标签：
免责声明：本文由用户上传，如有侵权请联系删除！