根据 Weill Cornell Medicine 研究人员领导的一项研究，肺癌细胞中常见的高水平蛋白质控制着一种主要的免疫抑制途径，可使肺部肿瘤逃避免疫攻击。这一发现可以加速克服这种肿瘤防御机制并改善肺癌患者预后的治疗方法的发展。
在 1 月 9 日发表于Nature Communications的这项研究中，研究人员分析了人类肺癌数据集并在肺癌临床前模型中进行了实验，以表明转录因子 XBP1s通过抑制邻近免疫细胞的抗癌活性来提高肿瘤存活率. 他们发现 XBP1s 通过驱动强大的免疫抑制分子前列腺素E2 的产生来发挥这种作用。
“我们发现 XBP1s 是调节肺部肿瘤局部免疫环境的癌细胞重要通路的一部分，并且可以禁用它以增加抗癌免疫力，”该研究的共同资深作者 Vivek Mittal 博士说，Gerald J. Ford -Wayne Isom 心胸外科教授和 Weill Cornell Medicine 的 Neuberger Berman 肺癌实验室主任。
该研究的另一位共同资深作者是 Juan Cubillos-Ruiz 博士，William J. Ledger 医学博士，妇产科感染和免疫学特聘副教授，迈耶癌症中心癌症生物学项目的联合负责人在威尔康奈尔医学院。第一作者是Michael Crowley博士，他于2021年在Mittal博士的实验室完成了博士学位。
根据癌症协会的数据，每年有近 250,000 例肺癌新病例，超过 130,000 例肺癌死亡，使这种癌症成为该国癌症死亡的主要原因。绝大多数病例属于称为非小细胞肺癌 (NSCLC) 的类型，通常在进展的晚期被诊断出来。
试图拆除癌症的免疫抑制防御或用工程化免疫细胞攻击肿瘤的新疗法已显示出对抗其他癌症类型的希望，但对 NSCLC 的成功非常有限。癌症研究人员认为，这是由于 NSCLC 具有额外的、未被发现的免疫抑制机制。现在许多研究旨在发现和寻找消除这些额外监管途径的方法。
在这项研究中，研究人员专注于未折叠蛋白反应的 IRE1α-XBP1 臂，这是一种在许多癌症中长期上调的途径。此前对其他肿瘤类型的研究发现证据表明，该通路不仅直接促进肿瘤的存活和进展，而且有助于抑制附近免疫细胞的抗肿瘤活性。然而，该通路在 NSCLC 中的作用在很大程度上仍未得到探索。
当 IRE1α 在承受压力的细胞中被触发时，它开始产生 XBP1s，这是一种多任务转录因子，以特定于上下文的方式控制不同基因程序的表达。研究人员分析了国家数据库中编目的大量人类 NSCLC 样本中 XBP1 编码基因的表达水平，发现有证据表明，肿瘤中 XBP1 水平较高的患者生存机会较差。与这一发现一致，他们表明敲除小鼠 NSCLC 样肿瘤中的 IRE1α 或 XBP1 可导致肿瘤消退并显着提高存活率。
进一步的研究表明，NSCLC 细胞中 XBP1 的缺失主要通过允许免疫系统更有效地攻击肿瘤来损害肿瘤生长。科学家们发现，当 XBP1s 在肿瘤细胞内产生时，会增加一种称为前列腺素 E2 的强免疫抑制分子的产生，该分子会分泌到肿瘤微环境中，从而有效抑制免疫细胞的抗癌活性。
研究结果表明，禁用 IRE1α-XBP1s 可能是 NSCLC 的良好治疗策略，并且与其他免疫治疗方法结合使用可能效果特别好。
“针对 IRE1α-XBP1 可能代表一种非常有用的双管齐下的治疗方法，它可以控制肺癌的进展，同时诱导保护性抗肿瘤免疫，”Cubillos-Ruiz 博士说。
“我们现在非常有兴趣寻找将 IRE1α 阻断药物选择性地靶向肿瘤细胞的方法，”米塔尔博士说，他也是迈耶癌症中心的成员。
作为研究的一部分，研究人员还绘制了小鼠 NSCLC 肿瘤中因敲除 IRE1α 而引起的基因活动“特征”。他们发现人类 NSCLC 肿瘤中存在相同的基因特征预示着患者的存活率更高。他们说，基于这种特征的临床测试在未来可能有助于预测结果和选择最佳治疗方法。
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