麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所以及麻省理工学院麦戈文脑研究所的研究人员利用天然细菌系统开发了一种适用于人类细胞和动物的新型蛋白质输送方法。今天在《自然》杂志上描述的这项技术可以被编程为向不同的细胞类型输送各种蛋白质，包括用于基因编辑的蛋白质。该系统可能是一种安全有效的基因治疗和癌症治疗方法。
在 Broad 核心研究所成员和麦戈文研究所研究员Feng Zhang的带领下，该团队利用了一种由细菌产生的微型注射器状注射结构，该结构 自然地与昆虫细胞结合并将蛋白质有效载荷注入其中。研究人员使用人工智能工具 AlphaFold 来设计这些注射器结构，以将一系列有用的蛋白质输送到人类细胞和活体小鼠的细胞中。
“这是蛋白质工程如何改变自然系统生物活性的一个非常漂亮的例子，”该研究的第一作者、张实验室的研究生 Joseph Kreitz 说。“我认为它证实了蛋白质工程是生物工程和新治疗系统开发的有用工具。”
“治疗分子的递送是医学的主要瓶颈，我们需要大量的选择才能将这些强大的新疗法送入体内正确的细胞，”张补充道。“通过学习自然界如何运输蛋白质，我们能够开发一个新平台来帮助解决这一差距。”
Zhang 是该研究的资深作者，也是麻省理工学院神经科学 James 和 Patricia Poitras 教授以及霍华德休斯医学研究所的研究员。
收缩注射
共生细菌使用大约 100 纳米长的类似注射器的机器将蛋白质注入宿主细胞，以帮助调整其周围环境的生物学并提高其生存能力。这些称为细胞外收缩注射系统 (eCIS) 的机器由位于收缩鞘内的刚性管组成，驱动管末端的尖刺穿过细胞膜。这迫使管内的蛋白质货物进入细胞。
在 eCIS 一端的外侧是尾纤维，可以识别细胞表面的特定受体并锁定。先前的研究表明，eCIS 可以自然地靶向昆虫和小鼠细胞，但 Kreitz 认为可以通过重新设计尾纤维以与不同的受体结合来对其进行修饰，从而将蛋白质输送到人体细胞。
使用从氨基酸序列预测蛋白质结构的AlphaFold ，研究人员重新设计了Photorhabdus细菌产生的 eCIS 的尾部纤维，以与人体细胞结合。通过重新设计复合体的另一部分，科学家们诱使注射器输送他们选择的蛋白质，在某些情况下效率非常高。
该团队制造了靶向表达 EGF 受体的癌细胞的 eCIS，并表明它们几乎杀死了 100% 的细胞，但不影响没有受体的细胞。尽管效率部分取决于系统设计的目标受体，但 Kreitz 说，这些发现证明了该系统具有深思熟虑的工程前景。
研究人员还使用 eCIS 将蛋白质输送到活体小鼠的大脑——在那里它不会引起可检测的免疫反应，这表明 eCIS 有朝一日可以用于向人类安全地输送基因疗法。
包装蛋白
Kreitz 说 eCIS 系统是多功能的，团队已经用它来运送一系列货物，包括碱基编辑蛋白(可以对 DNA 进行单字母改变)、对癌细胞有毒的蛋白质，以及 Cas9，一种大型许多基因编辑系统中使用的 DNA 切割酶。
Kreitz 说，在未来，研究人员可以设计 eCIS 系统的其他组件来调整其他属性，或运送其他货物，如 DNA 或 RNA。他还想更好地了解这些系统在自然界中的功能。
“我们和其他人已经表明，这种类型的系统在整个生物圈中具有令人难以置信的多样性，但它们的特征并不十分清楚，”克雷茨说。“而且我们相信这种类型的系统在生物学中发挥着非常重要的作用，还有待探索。”
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