致力于开发基于RNA 的新型药物的加州大学圣克鲁斯分校的研究人员正在与一群新的合作者——在线游戏Eterna的玩家合作。该游戏的新“OpenASO：RNA 拯救”挑战将利用 Eterna 250,000 名注册用户的集体智慧，帮助设计一种用于治疗 A 型血友病的 RNA 药物。
“Eterna 玩家社区可能能够提出我们无法使用传统药物开发筛选方法获得的设计，”加州大学圣克鲁兹分校化学与生物化学教授迈克尔斯通说。
Eterna 是一个开放的科学平台，10 多年来一直让公民科学家参与 RNA 相关的难题。之前的挑战包括 OpenVaccine 和 OpenTB，前者旨在设计一种针对 COVID-19 的更稳定的 mRNA 疫苗，后者旨在开发一种新的诊断设备来检测结核病。
Stone 和他在 UCSC 的同事——包括分子生物学家 Jeremy Sanford 和遗传学家 Olena Vaske，他们都是分子、细胞和发育生物学系的教员——一直致力于开发治疗由基因突变引起的疾病的疗法，这些突变会破坏细胞内 RNA 的加工。细胞。一种已显示出治疗此类疾病前景的方法称为反义寡核苷酸 (ASO) 疗法。
在所有细胞中，RNA 分子从 DNA 复制信息并指导蛋白质的合成。ASO 是 RNA 的短片段，旨在与特定的细胞 RNA 分子结合。它们可以修改基因表达或 RNA 加工，在某些情况下，还可以纠正由基因突变引起的缺陷。但是开发具有预期效果的 ASO 通常需要“强力”筛选工作，这可能需要很多年才能产生积极的结果。
“我们项目的目标之一是加速发现过程，”斯通说。“这就是 Eterna 的用武之地。”
Eterna 的领导者、斯坦福大学医学院霍华德休斯医学研究所研究员 Rhiju Das 表示，Eterna 的参与者已经提出了 RNA 设计解决方案，其性能优于超级计算机和专家研究团队的结果。
当 Stone 告诉 Das 他的团队正在开发一种基于 RNA 的血友病 A 疗法时，Das 说他认为 Eterna 社区可能会提供帮助。
“Eterna 玩家社区发现了设计新型 RNA 诊断和稳定 mRNA 疫苗的不寻常原则，产生了数十篇科学论文。看到他们现在可以根据 UCSC 专家的实验反馈在 ASO 疗法中做些什么，这将是令人兴奋的，”Das 说。
血友病 A 是由凝血因子 8 (F8) 基因突变引起的，F8 是正常凝血以控制出血所需的一种蛋白质。当像 F8 这样的蛋白质编码基因被激活时，它的 DNA 代码被复制到称为信使 RNA 的 RNA 分子中。然而，在这些信使 RNA 可以指导蛋白质合成之前，它们会经历一个称为 RNA 剪接的修饰过程，该过程涉及去除序列的某些部分。这种 RNA 剪接过程可能会因基因突变而脱轨。
“事实证明，许多遗传疾病都涉及剪接缺陷，”斯通说。“杰里米·桑福德 (Jeremy Sanford) 的研究团队已经在导致 RNA 剪接缺陷的因子 8 基因中发现了导致血友病的突变，我们希望用 ASO 靶向这种‘有毒 RNA’。”
在 OpenASO：RNA 拯救挑战赛中，Eterna 选手的任务是设计一种 RNA 寡核苷酸，这种寡核苷酸可以以纠正剪接缺陷的方式与 F8 信使 RNA 结合。“我们的想法是设计一种寡核苷酸来破坏调节剪接的特定 RNA 束，”Stone 解释说。“但随着玩家开始深入研究，他们会根据自己的标准提出解决方案，这可能与生物学无关，但可能确实有效。”
获胜的解决方案由玩家社区的投票决定。UCSC 研究人员随后将合成最佳候选者并在实验室实验中对其进行测试，并将结果报告给玩家。
“我们都很高兴看到这一切进展如何，”斯通说。“有一长串突变似乎会导致 RNA 剪接缺陷，人们对探索 ASO 疗法的潜力很感兴趣。”
UCSC 团队关于因子 8 突变的初步工作由 UCSC 研究办公室的种子基金资助。此外，Sanford 实验室的本科生对研究 F8 中的 RNA 剪接缺陷做出了重要贡献，该实验室由国家科学基金会拨款资助，以支持 UCSC 的基于课程的本科生研究经验 ( CURE )实验室。
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