莱斯大学的科学家们利用广泛使用的癌症治疗系统来控制哺乳动物细胞中的基因表达，这是一项 可能改变疾病治疗方式的合成生物学壮举。
化学和生物分子工程师 Xue Sherry Gao 的实验室发现了一种进一步挖掘蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 治疗潜力的方法， PROTAC 是用作治疗癌症、免疫紊乱、病毒感染和神经退行性疾病的有效工具的小分子。
Gao 和合作者重新设计了 PROTAC 分子基础结构，并表明它可用于实现化学诱导二聚化(CID)，这是一种只有在称为诱导剂的特定第三种分子存在的情况下，两种蛋白质才能结合在一起的机制。发表在《美国化学学会杂志》上的一项研究描述了这项研究。
“这种方法的新颖之处在于，结合这两种机制，我们可以在体内所需位置和所需持续时间内诱导基因激活，”高说。
“小分子可以作为开关来打开和关闭基因表达，”她说。“时间控制是小分子被生物体代谢的结果。这意味着您可以安排某个基因在一定时间内表达。
“在空间控制方面，我们可以只将系统输送到需要它的器官或身体部位，”高继续说道。“你不需要让药物通过你的全身并产生不必要和有害的毒性。”
CID 机制是许多生物过程的关键部分，在过去的二十年中，科学家们设计了许多方法来设计它以满足医疗、研究甚至制造需求。这一发展凸显了合成生物学日益增长的影响 ，合成生物学对生物系统采用工程方法，重新利用其机制以利用新资源。
西罗莫司，原名雷帕霉素。是一种分子的例子，它可以作为诱导剂并在体内形成具有多种细胞通路的 CID 系统。该化合物于 1972 年在复活节岛的土壤细菌中发现，已被用作抗肿瘤和免疫抑制药物。最近，在研究人员发现它可以干扰激活溶酶体的细胞通路后，它被吹捧为一种潜在的抗衰老药物， 溶酶体是负责清理受损细胞的细胞器。
“CID 系统是有吸引力的工具，因为它们能够精确控制分子相互作用，这反过来又可以激活或抑制生物学结果，例如糖尿病患者的胰岛素产生或癌症患者的肿瘤生长，”Gao 说。
“目前只有数量有限的功能强大且高效的 CID 系统，”她补充道。“我想解决这个未满足的需求。我将 PROTAC 视为扩展 CID 工具箱的机会，PROTAC 已被用作治疗并取得了良好的效果。”
PROTAC 的工作原理是靶向特定的蛋白质，例如在肿瘤中发现的蛋白质，使它们分解。分子的一侧与目标有害蛋白质结合，另一侧标记启动蛋白质降解的特定酶，第三种元素将两侧连接在一起。
“你可以认为这种机制类似于依靠传感器跟踪目标的智能导弹，”高说。“从这个意义上说，这个词汇也很有启发性，因为你想要破坏的蛋白质被称为‘目标蛋白’，而 PROTAC 系统中与目标蛋白结合的部分被称为‘弹头’。” 我们正在劫持这个系统来控制基因表达。”
PROTAC 相对于其他药物的优势在于它们可以在小剂量下发挥作用，并且不会导致耐药性的发展。有超过 1,600 种 PROTAC 小分子被批准用于癌症治疗，作用于 100 多种人类蛋白质靶点。
“PROTAC 非常有效，对致癌蛋白具有很强的特异性，致癌蛋白是由某些激活或失调的基因编码的蛋白质，有可能导致癌症，”Gao 说。“我们希望利用这种效率和精确度，并以一种新的方式发挥作用。我们将 PROTAC 从蛋白质降解系统重新设计为基因激活系统。
“最终，我希望这对治疗真正的疾病有用，”她继续说道。“调节基因在体内何时何地被激活的能力可以帮助解决广泛的医学问题。我这个项目的主要目标是拥有一个小分子控制的基因表达系统，包括 CRISPR 基因组编辑器。”
高是赖斯的 TN 法化学与生物分子工程助理教授和生物工程与化学助理教授。 该研究是与贝勒医学院的Zheng Sun 实验室合作开发的。
国家科学基金会 (2143626)、罗伯特·韦尔奇基金会 (C-1952)、国立卫生研究院 (HL157714、HL153320、DK111436、AG069966、ES027544)、约翰·邓恩基金会、克利福德长老怀特·格雷厄姆基金会研究基金、贝勒医学院心血管研究所、Dan L. Duncan 综合癌症中心 (P30CA125123)、卓越研究专业项目 (P50CA126752)、墨西哥湾沿岸精准环境健康中心 (P30ES030285) 和德克萨斯医疗中心中心消化疾病中心 (P30DK056338) 支持该研究。
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