胆固醇和脂肪开始沉积在为心脏供血的血管内壁后不久，赋予血管强度和柔韧性的平滑肌细胞开始变大并繁殖。
虽然研究这一现象的科学家怀疑这些血管平滑肌细胞正试图提供帮助，但这些强壮细胞的这种非典型行为反而会导致冠状动脉疾病，这是最常见的心脏病类型。
在一个恶性循环中，用于治疗冠状动脉疾病的支架和旁路移植物会引发相同的反应。
现在，佐治亚医学院的科学家们报告了关于细胞如何促进这种不健康生长的新见解以及一个新的干预目标。
排列在我们血管内的内皮细胞与包裹它们的血管平滑肌细胞层保持着持续的联系，并在调节我们的血压方面发挥着关键作用，Yuqing Huo 医学博士说。MCG 血管生物学中心血管炎症项目主任。
例如，在身体健康的情况下，这两种细胞类型会共享有关我们的血管因锻炼而扩张的时间到了的信息。心脏协会期刊《循环》( Circulation ) 研究的通讯作者 Huo 说，在血管疾病的早期，对话发生了变化。
Huo 说：“它们得到的信息是出了问题，”现有细胞呈指数级增长并开始增殖，而这些细胞通常不会这样做，这可能是为了在内部腾出更多空间让血液流动，因为胆固醇和脂肪正在缩小现有通道。
“通常情况下，平滑肌细胞提供力量……如果它们开始大量增殖，就会改变它们的身份，”霍说。
不管是什么原因，结果是血液的重要通道更加狭窄和结疤，并使疾病恶化。因此，科学家们研究了导致不健康反应所需的构建模块。
他们知道生长更多更大的细胞需要更多的 DNA、RNA 和它们产生的蛋白质。要做到这一点，需要更多的嘌呤，这是体内用于制造 DNA 构建块的两种化合物之一，在这种情况下是腺嘌呤和鸟嘌呤。
Huo 的博士后研究员、该研究的第一作者 Qian Ma 博士说，他们不知道的是这些细胞在面临动脉疾病时是如何产生更多嘌呤的。
细胞产生嘌呤有两种基本方式：一种是从头开始制造，称为从头合成嘌呤，另一种是回收。
Ma 说，MCG 的科学家是第一个发现在这种情况下高能量消耗的嘌呤从头合成增加的人。在小鼠和人类血管内的疤痕组织和斑块中，Huo、Ma 和他们的同事还发现了 ATIC 的表达增加，ATIC 是嘌呤生产所必需的基因。
当他们在全身以及特别是在血管平滑肌细胞中敲除 ATIC 时，它抑制了嘌呤的产生，从而减少了 DNA 和 RNA 的产生，以及随后平滑肌细胞的增殖。
减少 ATIC 的净效应是减少动脉粥样硬化和再狭窄动物模型中疤痕组织的形成，或减少血管再狭窄，包括支架本身内部的积聚，这可能发生在血管成形术等手术后，以打开堵塞的血管和放置支架以帮助保持它们打开。
“它带走了 DNA 的一个组成部分，”马说。“血管保持正常。内腔保持开放。”
科学家们说，该反应表明嘌呤的产生在平滑肌细胞的增殖中起着关键作用，并将 ATIC 定为干预的合乎逻辑的点。
“我们的模型表明，这个 ATIC 很重要，而且是有针对性的，”马说。
虽然还有很多工作要做，但 Huo 怀疑 ATIC 抑制剂在疾病过程的早期最有效，因为异常的压力测试表明血液中的胆固醇和脂肪开始沉积在血管内，并且将抑制剂应用于放置的支架在患病的血管内注射是一种很好的给药方式。
科学家们希望他们的研究结果能够激励药物开发人员为这种导致心脏病的标志性因素创造一种特异性抑制剂，根据疾病控制和预防中心的说法，心脏病是男性和女性死亡的主要原因。
“我们的作用只是提供一个目标，其他人会产生一种药物，”马说，潜在的治疗可能会与其他方法结合使用，如降低胆固醇的他汀类药物。
Huo 的实验室还计划检查当血管疾病不存在时，平滑肌细胞是否会选择使用嘌呤回收来满足对蛋白质的低得多的需求，而不是包括 ATIC 在内的多步生产过程。
科学家们指出，从头开始制造嘌呤通常是快速分裂癌细胞所使用的方法，并且在其中一些细胞中 ATIC 的表达也很高，这似乎也使 ATIC 成为癌症的合理治疗靶点。事实上，旧的化疗药物甲氨蝶呤被认为起作用的一种方式是通过抑制 ATIC，尽管该药物有多个靶点，并且潜在的严重副作用包括突然失明和癫痫发作。
“压力下的肿瘤和平滑肌细胞都需要大量增殖，如果我们阻断这条通路，就会减少它们的增殖，”Ma 说。
新的、更具体的 ATIC 抑制剂正处于抗癌研究的不同阶段，但科学家们指出，当他们尝试使用这些新抑制剂中的几种时，包括高剂量时，它们显然不够有效和/或特异性不足以产生这种他们通过基因操作获得的血管平滑肌细胞的积极变化。
Huo 补充说，抑制剂可能无法在任何一种情况下长期使用，因为它们可能会干扰需要增殖的细胞的功能，例如皮肤细胞和胃肠道内的细胞。但在关键点和有限时间内进行治疗，即使是正常增殖的细胞也不应该受到伤害。
该科学团队还在研究肺动脉高压中嘌呤产生的途径，肺动脉高压是肺部和心脏右侧的破坏性高血压。
研究表明，高水平的 ATIC 与肝癌的低存活率相关，并且敲低 ATIC 的表达会减少癌细胞的增殖和迁移。
冠状动脉支架自 1994 年以来一直在该国使用，涂有减少血栓形成药物的药物洗脱支架在五年后首次投入使用。支架是对患有多个冠状动脉病变的患者的主要干预措施，并且可能会通过促使需要支架的某些相同过程以及支架放置对血管内壁造成的创伤而变得阻塞。
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