匹兹堡大学和UPMC领导的《实验医学杂志》上的一项新研究表明，为感染癌症或溶瘤病毒配备抑制肿瘤的基因货物可以刺激免疫系统，并有助于免疫疗法缩小或完全清除小鼠的侵袭性肿瘤 研究人员。这些结果为溶瘤病毒与免疫疗法相结合的临床试验铺平了道路。
溶瘤病毒是转基因病毒，其目标是快速分裂的肿瘤细胞，同时避开正常细胞。溶瘤病毒最初被设计用来直接杀死癌细胞，但研究人员后来注意到它们还刺激了免疫系统，这表明它们可以与其他癌症疗法结合使用，例如免疫检查点抑制剂，从而消除免疫系统的刹车，从而使 T细胞可以识别并攻击肿瘤。
“免疫检查点抑制剂只对已经被 T 细胞浸润的‘热’肿瘤起作用，”皮特医学院免疫学副教授、肿瘤微环境中心主任、资深作者 Greg Delgoffe 博士说。UPMC 希尔曼癌症中心。“溶瘤病毒可以帮助‘加热’冷肿瘤，因此它们具有与免疫疗法携手合作的惊人潜力，但它们尚未兑现这一承诺。”
德尔戈夫实验室的研究生、主要作者克里斯汀·德皮克斯 (Kristin DePeaux) 表示，问题在于许多患者的肿瘤对溶瘤病毒没有反应。
“关于溶瘤病毒有很多有趣的基于实验室的研究，但尚未转化为临床，”她说。“我们想了解肿瘤对这些病毒产生耐药性的机制，看看我们能做些什么来帮助患者。”
研究人员首先开发了一种头颈鳞状细胞癌(HNSCC)细胞系，该细胞系对一种称为牛痘的溶瘤病毒非常敏感。注射病毒的肿瘤在单次剂量后消退。他们还开发了第二种癌细胞系，该细胞系在其他方面相同但对牛痘具有抵抗力。
将两种类型的细胞注射到小鼠体内并比较生长的肿瘤的免疫学差异后，他们发现对牛痘的抵抗力是由高水平的一种称为 TGF-β 的信号蛋白驱动的，众所周知，TGF-β 可以通过抑制免疫环境来促进癌症生长。
该团队与皮特大学结构生物学教授 Andrew Hinck 博士合作，接下来对痘苗进行了改造，使其携带编码 TGF-β 抑制剂的基因。
“TGF-β 抑制剂非常有效。它们已经在诊所进行过尝试，但它们通常是有毒的，因为它们是全身输送的，”德尔戈夫说。“使用溶瘤病毒的真正酷之处在于它们将这种货物直接传递到肿瘤微环境，因此它非常有针对性，也是一种更安全的治疗方法。”
当他们将改良的痘苗注射到患有痘苗抗性 HNSCC 的小鼠体内时，肿瘤缩小了，或者大约 50% 的小鼠完全清除了肿瘤，与接受不携带 TGF-β 的对照病毒的动物相比，大大提高了存活率抑制剂。重要的是，该治疗不会引起任何自身免疫或毒性相关的副作用。
接下来，研究人员测试了改良后的病毒是否能够在对抗 PD1 免疫检查点抑制剂具有抗药性的高度侵袭性黑色素瘤中发挥类似作用。未接受治疗、抗 PD1 或对照痘苗的动物均在约 24 天内死亡，而接受修饰病毒的动物中约 20% 的肿瘤完全清除。
当改良痘苗与抗 PD1 结合时，出现了最引人注目的结果。67% 的小鼠肿瘤被完全清除，存活时间大大延长。
Delgoffe 和他的团队希望，他们已授权给 Kalivir Immunotherapeutics 的改良痘苗病毒版本很快就能在人体临床试验中进行测试，作为免疫检查点抑制剂的佐剂，用于对这些免疫疗法没有反应的患者。 。
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