Wistar科学家发现先天肿瘤抑制机制

导读 p53 基因是人类基因组中最重要的基因之一:该基因编码的 p53 蛋白的唯一作用是感知肿瘤何时形成并杀死它。虽然该基因是四十多年前发现的

p53 基因是人类基因组中最重要的基因之一:该基因编码的 p53 蛋白的唯一作用是感知肿瘤何时形成并杀死它。虽然该基因是四十多年前发现的,但研究人员迄今为止未能准确确定其工作原理。现在,在最近发表在癌症研究协会期刊Cancer Discovery上的一项研究中,威斯达研究所的研究人员发现了 p53 如何抑制肿瘤的关键机制。通过使用 p53 的遗传变体,并将该变体无法完成的功能与健康的“野生型”p53 基因可以完成的功能进行比较,研究人员发现了 p53 触发免疫功能进而杀死肿瘤的机制。

“范式转变是,我们不再问'p53 做什么',而是能够使用非裔人中功能较弱但易患癌症的遗传变异来告诉我们'当它不抑制癌症时 p53 不做什么?'” Maureen E. Murphy 博士说。,该论文的资深作者,Ellen 和 Ronald Caplan 癌症中心副主任,Ira Brind 教授,Wistar 研究所分子与细胞肿瘤发生项目负责人。

在,有四百五十万人在 p53 中具有遗传性或种系突变,这增加了他们患癌症的风险。这些人中的一小部分人有导致 Li Fraumeni 综合症的突变,导致他们每隔几年就会患上多种肿瘤,从儿童时期开始。其他具有不同 p53 突变的人拥有所谓的亚型:一种基因变异,与相应的正常或野生型基因具有相似但较弱的作用。这些人也会患上癌症,但他们的癌症侵袭性较弱,而且是在晚年患上的。

Murphy 和她的团队决定通过探索一种特定的亚型如何无法抑制肿瘤来了解 p53 如何抑制肿瘤。研究人员选择了一种名为 Y107H 的非洲特有变体,因为非裔人的癌症负担是世界上任何族群中最大的。他们的第一个假设是,他们可以使用 hypomorph 来找到哪些“下游”基因——p53 通常会打开的基因——对抑制肿瘤至关重要。他们的第二个假设是,他们随后可以筛选能够杀死亚型肿瘤的药物:Murphy 的团队能够实现这两个目标。

研究人员首先使用 CRISPR 工程制作了他们非洲特有的亚型 Y107H 的小鼠模型。正如预期的那样,携带 Y107H 的小鼠患上了多种癌症,并且与携带该变异体的人类一样,它们在“中年”(即平均两年寿命的 12-14 个月后)开始患上癌症。

接下来,研究人员创建了具有 Y107H 亚型的肿瘤细胞系,以及具有在德系犹太人群体中发现的亚型 G334R 的细胞系。然后,他们比较了哪些基因被正常或野生型 p53 打开(以抑制肿瘤),但没有被两种亚型(未能抑制肿瘤)打开。满足这些条件的基因是PADI4。为了确认,他们检查了其他 10 个 hypomorphs——这些变体也没有打开 PADI4。

墨菲说:“就好像这是关键的 p53 靶基因,每当你有一个使你易患癌症的遗传变异时,它就不能打开这个基因。” 她补充说,牵涉到 PADI4 是有道理的,因为该基因有助于免疫系统识别肿瘤。它通过修饰肿瘤蛋白的成分使它们变成瓜氨酸来实现这一点,瓜氨酸是一种非天然氨基酸。当免疫系统将瓜氨酸识别为异物时,它就会发起攻击。

“从本质上讲,当一个肿瘤细胞从一个细胞变成两个细胞并且它不应该发生时,p53 会发出警报,它会打开 PADI4,而 PADI4 会说,'免疫系统,你最好来接我,'”Murphy 说。

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