下呼吸道感染 (LRTI) 包括肺炎等疾病，长期以来一直是传染性病原体导致死亡的主要原因，也是全世界儿童死亡的主要原因。但是，尽管 LRTI 很普遍，但医生很难有效地治疗 LRTI，因为目前的诊断方法往往无法最终确定是否存在感染，如果存在，是什么病原体引起的。
现在，在 2023 年 4 月 3 日发表在《临床研究杂志》上的一项研究中，由 Chan Zuckerberg Biohub San Francisco (CZ Biohub SF)、加州大学旧金山分校 (UCSF)、科罗拉多大学安舒茨医学院的研究人员领导的团队，和阿肯色大学医学科学 (UAMS)/阿肯色儿童研究所 (ACRI) 描述了一种用于严重呼吸衰竭儿童 LRTI 诊断的新方法。该方法将机器学习应用于从插管儿童肺液中获得的宏基因组测序数据，以非常高的准确性诊断儿科 LRTI 并确定其原因，远远超过目前的技术。
在黑暗中拍摄
LRTI 可能由多种细菌、病毒或真菌病原体引起，但无论罪魁祸首如何，感染的症状在临床上都相似，甚至难以与非感染性呼吸道疾病区分开来。CZ Biohub SF 和 UCSF 的生物信息学科学家、该研究的主要作者之一 Eran Mick 说，由于现有诊断的局限性，医生在制定有效的治疗计划时经常在“战争迷雾”下工作。
目前的诊断通常依赖于培养肺液样本中的细菌，这很耗时，而且并不总能正确识别导致问题的细菌种类。这些测试通常会产生假阴性结果或检测到实际上并未引起疾病的偶然微生物。
“在超过一半的病例中，导致感染的实际微生物未被识别，”通讯作者、CZ Biohub SF 研究员和加州大学旧金山分校传染病科医学副教授 Chaz Langelier 说。“结果是给予的治疗不一定针对导致问题的原因。”
取而代之的是，医生可能会开一种广谱抗生素混合物来阻止疑似感染，这种感染会导致出现具有抗生素耐药性的细菌。这种做法还会导致患者出现不良后果，例如肾损伤或其他有害细菌(如艰难梭菌)感染。它甚至可能对致病病原体完全无效，例如病毒感染。
“虽然病毒导致幼儿中的大多数 LRTI，但我们知道需要机械通气支持的严重 LRTI 儿童通常会同时感染病毒和细菌，”共同资深作者、重症监护医学儿科教授 Peter Mourani 说。在 UAMS 和 ACRI 担任。“因此，即使使用常用的 PCR 检测检测到病毒，临床医生也常常感到有必要对可能的细菌感染进行治疗，包括当临床培养呈阴性时。大多数儿童在标本采集前接受了抗生素治疗，这可能会导致假阴性培养结果。”
“增加诊断 LRTI 的挑战是下呼吸道感染的真正生物学不仅仅是病原微生物，”Langelier 说。“这实际上是引起感染的病原体、患者的免疫反应和肺部正常微生物群之间的动态相互作用。”
更全面的方法
为了更好地诊断和治疗儿童 LRTI，研究人员开发了一种新方法，它不仅考虑了肺部潜在病原体的存在，还考虑了患者的免疫反应，这可以表明身体是否真的在抵抗感染。
该方法依赖于宏基因组 RNA 测序，它同时报告患者的基因表达和存在的任何微生物，所有这些都来自单个肺液样本。宏基因组学捕获样本中存在的所有基因序列——无论是来自患者、细菌还是病毒。然后可以将这些序列与参考数据库进行计算比较，以量化基因表达和微生物的丰度。
然后，研究人员将机器学习算法应用于宏基因组数据，以确定基因表达和微生物丰度的联合模式，这些模式将实际的 LRTI 与作为肺微生物组固有部分的无害微生物区分开来。
研究人员生成并研究了一组 261 名患有急性呼吸衰竭的儿童的宏基因组数据，这些儿童已被八家儿童医院之一收治。为了正确训练机器学习算法，一组临床医生严格判断每个儿童是否LRTI，呼吸衰竭的明确非感染性原因，或不确定的诊断。
来自特征明确患有 LRTI 和没有 LRTI 证据的患者的数据被用于开发和测试宏基因组诊断。除了做出诊断外，该方法还为被归类为感染的患者指定最可能的致病病原体。
该方法被证明是非常准确的。“效果比预期的要好，”Langelier 说。“我们的‘曲线下面积’，本质上是衡量诊断测试性能的指标，在 0 到 1 的范围内高于 0.98。这与诊断测试所能达到的一样好，实际上比类似的测试更好测试我们在成人中开发的。”
这项工作的概念源于Langelier、Chan Zuckerberg Initiative (CZI) 的 Katrina Kalantar、UCSF 教授和 SF Biohub 总裁 Joe DeRisi 及其同事之前的研究，他们使用宏基因组学有效诊断危重患者的下呼吸道感染患病的成年患者。
21世纪的诊断
“这项测试将在临床上产生重大影响，”该研究的主要作者、现位于纽约市 Immunai 的 Langelier 实验室的前成员 Alexandra Tsitsiklis 说。“宏基因组诊断的一个关键优势是能够为临床诊断不确定的患者提供答案。” 事实上，该方法能够诊断 LRTI 并为许多不属于用于训练机器学习模型的两个明确临床诊断类别之一的患者识别可能的病原体。
此外，Tsitsiklis 说，像这样的测试可以用来排除细菌感染，这样就可以避免对这些患者使用抗生素，并补充说，“这是下一步将使其在临床上更有用的步骤之一。 ”
该研究还由 Jack Kamm 共同领导，他当时是 CZ Biohub SF 数据科学团队的成员。其他合著者包括来自 CZI 的 Katrina Kalantar、来自 CZ Biohub SF 基因组学平台的 Norma Neff 和 Angela Detweiler，以及来自科罗拉多大学的几位研究人员;请参阅论文以获取完整的作者列表。
研究人员希望，在进一步验证之后，他们的诊断方法将在医院环境中变得司空见惯。“传染病诊断的工作方式非常原始。这与几十年来一样，医生对他们拥有的工具不满意。所以我们希望这是我们可以继续努力的事情，以达到在医院实施的程度，”米克说。“我们正在努力为将医院带入 21 世纪奠定基础。”
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