结直肠癌患者是首批接受靶向治疗的患者。这些药物旨在阻断引发失控细胞生长的致癌蛋白，同时保护健康组织。但一些患者不符合这些治疗的条件，因为他们有促癌突变，据信这些突变会导致对这些药物产生耐药性。
现在，Salk 助理教授和医师科学家 Edward Stites 使用计算机建模和细胞研究发现，与以前认为的相比，更多的患者可能会受到一类常见靶向治疗的帮助。研究结果于 2021 年 12 月 14 日发表在Cell Reports上。
“已经尝试了所有标准治疗方案但仍看到癌症进展的结直肠癌患者需要新的选择。我们的研究表明，一种已经可用的靶向治疗每年可以使多达 12,000 名额外的结肠癌患者受益，”Stites 说，该论文的资深作者。“我们的发现是临床前的，我们希望这项研究能激励临床医生开展临床试验，进一步检验我们的结果。”
Stites 感兴趣的是研究针对一种叫做 EGFR(表皮生长因子受体)的蛋白质的药物。已知 EGFR 驱动许多不同癌症类型的子集，包括肺癌和结直肠癌。
2004 年，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了西妥昔单抗，这是第一种在结直肠癌中阻断 EGFR 活性的药物。从那时起，其他靶向 EGFR 的药物也获得了批准。但从这些药物的早期开发来看，医生们认为，在称为 RAS 的任何一种蛋白质家族中发生突变的患者都不会对 EGFR 药物产生反应。因此，每当对患者肿瘤进行分子检测发现 RAS 突变时，就不会向患者提供这些靶向治疗。
Stites 实验室的早期研究表明，并非所有 RAS突变都以相同的方式起作用，并且能够解释一个众所周知但鲜为人知的规则例外。在这项新研究中，该团队结合了计算和实验方法，使用这种新解释来发现更多不应导致对 EGFR 药物产生耐药性的 RAS 突变。
研究人员使用了除特定 RAS 突变外均相同的癌症细胞。这使他们能够比较每个特定突变如何影响对 EGFR 抑制药物的反应。他们发现一些 RAS 突变并没有阻止药物发挥作用。这些实验还使他们能够验证他们的计算研究，这有助于确定新的计算方法如何有助于改善癌症患者的治疗选择。
研究人员还检查了不同的 RAS 突变体与另一种称为 NF1 的蛋白质的结合程度。Stites 之前的数学模型暗示 NF1 可能在细胞对靶向药物的反应中发挥关键作用。在他们的新研究中，他们发现不能很好地结合 NF1 的 RAS 突变体保留了对 EGFR 药物的敏感性，而与 NF1 良好结合的 RAS 突变体对 EGFR 药物具有耐药性。这种与 EGFR 药物的关系最初并不明显，但计算模型能够从可用的各种数据中揭示它。
最终，研究人员确定了 10 种不同的 RAS 突变，这些突变不排除使用 EGFR 抑制剂。许多适用于这些突变的药物已经被 FDA 批准用于其他用途，这意味着医生甚至可以在进行临床试验之前就开始为他们的患者“标签外”开这些药。
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